藥物過敏致命關鍵
嚴重型皮膚藥物過敏反應的迷團與致命關鍵 ---鐘文宏醫師 (2008年12月長庚醫訊)
一般人很難料想到服用家庭常備用藥後，變得全身皮膚潰爛甚至性命垂危；就如同人們悠閒地在海灘做日光浴壓根兒都不會想到會有突如其來的大海嘯襲捲整個海岸。不過，很不幸地，這悲慘的案例還是發生了。某些特殊體質民眾服用特定藥物後的數日或數週，會引發皮膚過敏反應﹐嚴重的話全身皮膚﹑黏膜會起水泡﹑壞死﹐有如全身燙傷一般﹐嚴重時可能產生多重器官衰竭而需住進加護病房與死神搏鬥。此嚴重型皮膚藥物過敏反應(severe cutaneous adverse drug reactions; SCAR)是一類由藥物所引起的、致命性的且罕見的疾病，包括(1)毒性表皮溶解症(Toxic epidermal necrolysis; TEN); (2)史帝文生-強生症候群(Stevens-Johnson syndrome; SJS)；(3)藥物疹合併嗜伊紅血症及全身症狀(Drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms; DRESS)。
「史帝文生-強生症候群」與「毒性表皮溶解症」雖然聽起來很陌生，但它卻是我國藥害救濟基金會每年補助最多的病症。引起「史帝文生-強生症候群」與「毒性表皮溶解症」的葯物以以抗癲癇藥物(anti-convulsants)、降尿酸藥(allopurinol)、抗生素(antibiotics)及非類固醇的抗發炎藥(NSAID)等藥物最多。毒性表皮溶解症跟史帝文生氏－強生症候群的最大分別就是在皮膚脫落的程度，低於體表百分之十時稱為史帝文生氏－強生症候群，超過百分之三十，就叫做毒性表皮溶解症。二者在發病前期常常出現一些類流感的症狀，包括發燒、咳嗽、喉嚨痛、肌肉痠痛與關節痛等症狀。接著產生急遽發展的全身性紅斑及水泡，黏膜發炎及潰爛與表皮剝落壞死，嚴重有如全身燙傷的病人。其他重要的內在器官包括肝、肺、腎等都有可能受到破壞，產生致命的併發症。
過去醫學界對史帝文生－強生症候群的瞭解有限，我們的研究團隊於2004年首先發現史帝文生－強生症候群的基因標誌人類白血球抗原(HLA)-B*1502和使用抗癲癇藥物carbamazepine引發史帝文生－強生症候群有很強的相關性，至少比不帶有此基因患者高了193倍。也因此台灣衛生署與美國食品及藥物管理局（FDA）都在2007年正式通告，帶此基因型的病患，尤其在亞洲族群，在使用抗癲癇藥物Carbamazepine時會引發危險反應，建議使用此藥前應進行基因型檢測。
雖然知道了HLA在人種的多變可能是決定那些人吃某些特定的藥易引發嚴重的皮膚過敏反應，但最後為何免疫細胞會引起皮膚細胞大量的死亡、壞死，甚至引起多重器官衰竭，是何種危險訊號在執行最後的自體破壞反應過去仍是撲朔迷離。過去曾經有被提出的皮膚破壞機轉包括有：(1)葯物可能誘發免疫細胞在上皮細胞大量產生Fas ligand 與Fas，繼而透過死亡受體所調控的細胞凋亡路徑，引發上皮細胞壞死； (2) 藥物可能誘導週邊血液單核細胞產生soluble Fas ligand，之後與上皮細胞表面的Fas受体結合，造成上皮細胞死亡；(3)葯物可能與表現第一型主要組織相容體的細胞(MHC class I–expressing cells)交互作用，接著葯物專一性的細胞毒殺T細胞聚集在水泡內，釋放穿孔素(perforin)與顆粒? B(granzyme B)進行上皮細胞的毒殺作用。然而這些理論 一直沒有定論，其他種藥物皮膚過敏反應也可發現上述分子的表現，無法解釋史帝文生－強生症候群特異又致命的皮膚壞死反應，若無法找出真正的致病機轉，治療上就很難有突破，目前治療史帝文生－強生症候群或毒性表皮溶解症主要依賴全身性類固醇，但其療效仍存疑。
我們的研究團隊再接再勵，從史帝文生－強生症候群或毒性表皮溶解症的皮膚病灶研究中發現，葯物會激活特異體質病患的CD8 T 細胞、自然殺手細胞與自然殺手T細胞而大量釋放出一種很特殊的顆粒溶解素(granulysin)。在正常人體內，「顆粒溶解素」是重要的生物防護系統，可毒殺外來病菌或惡性腫瘤細胞； 然而，特殊體質病患，會因為服用特定藥物或被病毒感染時，這種原本不會傷害自體細胞的毒性蛋白，反而會大量釋放到細胞外，分不清敵我，開始攻擊自體細胞，並擴散到全身，造成皮膚、黏膜細胞的死亡，甚至引起器官衰竭。此成果已刊登於2008年12月份的「自然醫學」期刊。
儘管我們的研究團隊解開了「史帝文生-強生症候群」與「毒性表皮溶解症」的種種迷津，發現「顆粒溶解素」是造成「史帝文生強生症候群」與「毒性表皮溶解症」的主要關鍵，不過仍有幾個謎團尚待釐清。例如，釋放granulolysin的細胞究竟是透過何種機制來鎖定皮膚與黏膜，造成破壞？服用特定藥物後是經由何種方式導致granulolysin的分泌增加？
期待未來能研發出特殊的免疫製劑或抗體來抑制顆粒溶解素，或許就就能減輕症狀，大幅降低死亡率，甚至避免病患發生類似的嚴重藥物過敏反應。
圖二:
出處：Nature Medicine, Volume 14(12 ), December 2008, p. 1311-1313
